肖建如、杨诚团队研究登顶《柳叶刀肿瘤学》:原研药阿帕替尼“解锁”脊索瘤

发布日期:2020/9/3 19:55:33 字号:

编者按

脊索瘤发病率虽低,但术后复发率较高;而复发/难治性脊索瘤的治疗选择仍十分有限,仿如埋在人体脊柱中轴线上一枚“难以解锁的炸弹”。当地时间9月1日,肿瘤学顶级期刊《柳叶刀肿瘤学》(Lancet Oncology,IF=33.752)在线刊载了海军军医大学第二附属医院(上海长征医院)肖建如教授、杨诚教授团队的研究,首次探索了国产原研靶向药阿帕替尼治疗复发/难治性脊索瘤的疗效和安全性。《肿瘤瞭望》采访两位研究PI,一起分享中国原研药物研究的荣光,探究阿帕替尼如何延续复发/难治性脊索瘤患者的生存。

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脊索瘤——埋在人体中轴线上的“闷雷”

肿瘤瞭望》:脊索瘤并非临床常见的肿瘤,大家对其了解非常有限。请您为我们介绍一下脊索瘤的一些流病和临床特征。


肖建如教授:脊索瘤是一类起源于胚胎残留脊索组织的,具有低度恶性的原发性骨肿瘤。据统计,欧美国家中的脊索瘤发病率为10万分之0.08,而亚洲地区为10万分之0.04。脊索瘤大约占所有恶性骨肿瘤的1-4%,男性患者较女性多见,发病年龄主要为50-60岁。脊索瘤好发于中轴骨(脊柱的两端),约占原发性脊柱肿瘤的20%,最常见部位为脊柱的枕顶段(颅底和上颈椎,约占30%)、骶尾段(约占50%)和活动节段(约占20%)。尽管其发病率较低,但复发率高,药物治疗有限,因此同样值得研究关注。


脊索瘤一般进展缓慢,临床症状不典型,但也具有一定的侵袭性,且毗邻中枢神经系统,在外因(如手术切除)刺激下可加速脊索瘤的生长及侵袭速度,导致脊髓、神经根或脑干、颅底神经的压迫,进而造成不同的神经症状,比如剧烈头疼、斜视、肢体瘫痪、大小便失禁等感觉或运动障碍。若不及时治疗或者治疗不彻底,脊索瘤将成为隐藏在人体中轴线上的一颗“闷雷”,影响患者的生活质量和生存期。


临床困境——术后复发率高,药物治疗有限

肿瘤瞭望》:目前临床上脊索瘤的主要治疗手段有哪些,有哪些未满足的临床需求促成了此次这项阿帕替尼的临床研究?


杨诚教授:目前脊索瘤的治疗仍然以根治性切除为主,通过取得“安全边界”来降低肿瘤的复发率及死亡率。由于脊索瘤解剖结构的复杂性,临床上手术切除的“安全边界”通常难以实现,因此脊索瘤术后复发率非常高,文献报道高达40%~70%。而脊索瘤对于放疗、细胞毒化疗等治疗手段的敏感性较低,所以脊索瘤的治疗颇具挑战。


随着分子靶向药物逐渐在脊索瘤治疗领域中的应用,越来越多的靶向药物都尝试着在复发/难治性脊索瘤的治疗方面展开探索。整体上,这些靶向治疗研究及药品均来自国外,基本上也没有适应症获批和医保覆盖,高昂的治疗费用通常让国内脊索瘤患者望而却步,而且整体疗效(如ORR、PFS)和毒副作用也并不理想。在此背景下,我们将目光锁定于更多有潜力的候选药物,比如国内自主研发的小分子抗血管生成药物阿帕替尼,希望通过临床试验来探寻更有效、更可及的治疗方案。


阿帕替尼——复发/难治性脊索瘤的新选择

肿瘤瞭望》:此次长征团队开展的这项阿帕替尼单药治疗复发/难治性脊索瘤的Ⅱ期试验,取得了怎样的喜人研究成果,能够快速登顶国际权威期刊《柳叶刀肿瘤学》?


杨诚教授:这是首个旨在评估阿帕替尼单药在复发/难治性脊索瘤治疗中疗效的临床研究,与美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐的其他抗血管靶向药物相关临床研究的非头对头对比来看,这项阿帕替尼的研究数据非常亮眼,无论是客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)以及无进展生存(PFS)方面都得到了令人鼓舞的结果。根据RECIST 1.1评估标准,ORR为3.7%,DCR达到了92.6%,PFS达到18个月,根据Choi评估标准,ORR可达25.9%,DCR为85.2%,PFS达到18个月。此外,该研究还惊喜地发现,阿帕替尼对于脊索瘤肺转移的疗效非常良好,能显著减少脊索瘤的肺转移灶。


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▲根据RECIST 1.1和Choi标准的疗效评估



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▲无进展生存和总生存K-M曲线


在安全性方面,这项研究中阿帕替尼的安全性良好,3级不良事件(AEs)发生率为37.9%,低于既往文献报道的其他靶向治疗,并且未发生4级AEs。在生活质量方面,疼痛评分显示,大多数患者经过6个月的治疗后疼痛得到了显著缓解。


▼治疗相关不良事件

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如前所述,这是首个探讨阿帕替尼治疗脊索瘤的临床研究,也是由中国原研药、中国研究团队主导的研究,临床意义较大。由于脊索瘤发病率较低,国外研究的样本量往往很小,而我们这项Ⅱ期研究的样本量相对比较大,研究设计合理(采用Simon二阶段设计),统计方法科学。综合以上几点因素,此研究能够短期内被《柳叶刀肿瘤学》接收并发表。


展望未来——Ⅲ期试验信心满满

肿瘤瞭望》:靶向治疗在脊索瘤中的临床研究越来越多,您对未来脊索瘤的治疗变化,以及阿帕替尼的进一步临床试验有何展望?


杨诚教授:脊索瘤总体上的恶性程度不太高,无论现在还是未来一段时间内,根治性切除仍然是初治可手术患者的主要治疗手段。对于复发/难治性脊索瘤,未来将会有更多分子靶向药物的挖掘和探索,为此类患者提供更多有效选择。不过目前尚无复发/难治性脊索瘤靶向治疗的Ⅲ期研究报道。


对于我们团队而言,此次阿帕替尼单药治疗复发/难治性脊索瘤的Ⅱ期研究探索取得了令人鼓舞的结果,这使得我们对于脊索瘤分子靶向治疗,以及阿帕替尼Ⅲ期研究充满信心。此外,随着更多免疫治疗方法的兴起,乃至其他更精准的放化疗、分子靶向治疗的发展,我们希望未来脊索瘤治疗能够取得更多的突破性进展。

长征团队——前进的脚步永不停歇

长征医院骨科是海军军医大学“211”工程野战外科学的主干学科、全军骨科研究所,并率先进入全军研究所的“重中之重”行列,其脊柱外科专业已完成上海市医学领先专业二期建设。依托国家重点学科长征骨科医院的临床平台,上海长征医院脊柱肿瘤中心逐渐发展成为全球最大的脊柱肿瘤中心。肖建如教授率领团队经过近20年不懈努力、开拓进取、攻坚克难,开展了一系列脊索瘤的基础及临床研究,相关研究结果发表于Nature Medicine、JBJS、NeurosurgeryJ Neurosurg SpineSpine(Phila Pa 1976)Am J Transl Res等国际期刊。


专家简介

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肖建如

主任医师,教授,博士生导师

上海长征医院骨科医院院长,骨科研究所所长

上海市重中之重脊柱疾病临床医学中心主任

国务院政府特殊津贴

上海市十大科技精英

上海市领军人才/上海市优秀学科带头人

上海市十佳医生

科技部重点研发项目首席科学家

以第一或通讯作者发表SCI论文226余篇,以第一完成人获得包括国家科技进步二等奖1项、省部级一等奖4项,主持国家自然科学基金重点项目、军队重点项目、上海市重大课题等20余项,主编及参编专著20余部


专家简介

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杨诚

博士,主任医师,教授,硕士生导师

中国人民解放军骨科专业委员会骨肿瘤学组秘书

中国医师协会骨科分会《骨科循证临床诊疗指南》编辑审核秘书组组长

中国医师协会骨科分会脊柱菁英会创始会员

中国残疾人康复协会肢体残疾康复专业委员会脊柱康复学组委员

中国抗癌协会肉瘤专业委员会学组委员

中国康复医学会修复重建外科专业委员会骨肿瘤学组委员

中国医药教育协会骨与软组织肿瘤专业委员会委员

在国内外核心期刊上发表论文30余篇,SCI收录30余篇